厦门大学医学院心血管病研究所 & 厦门市心血管疾病重点实验室 2023年第15期（总48期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

厦门大学医学院心血管病研究所 & 厦门市心血管疾病重点实验室

2023年第15期（总48期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

2023年12月8日14:30，心研所2023年度第15期学术沙龙于科教部5楼会议室顺利召开，本次活动邀请了研究所陈家进和李宇飞博士，为大家做了课题进展汇报和文献分享。

主讲人：陈家进博士  

汇报内容：【课题进展】Association between IRF1 and sepsis-associated ARDS risk:  a three-phase trans-omic cohort study

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一种主要由败血症引起的急性低氧性呼吸衰竭，伴有严重的炎性肺水肿。在ICU中具有较高的发病率与死亡率，尽管经过数十年的研究，仍然没有特效药物，即便在保护性通气下，其死亡率仍高达40%，严重危害人类健康。干扰素(interferon, IFN)是一组参与免疫和炎症的细胞因子，体外细胞培养表明，干扰素可改善宿主防御并抑制冠状病毒的复制。体内动物模型也证明了干扰素治疗对于降低ARDS疾病严重程度和延长生存期的益处。此外，越来越多的证据表明干扰素调节因子、干扰素受体和干扰素刺激基因直接独立激活免疫反应，独立参与抗病毒过程。然而，现有的临床试验却产生了不同的结论，仍需进一步探索。

因此，我们设计了一个三阶段跨组学的研究以探寻干扰素相关基因与ARDS之间的关系。首先，基于两个大型ARDS遗传组队列，采用因果推断方法，借用遗传变异作为工具变量，推断遗传所调控的基因表达（genetically regulated gene expression, GReX）与ARDS之间的潜在因果关系。经过两阶的段筛选与验证，我们发现遗传所调控的干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1, IRF1）的表达量与ARDS发病风险存在潜在因果关联。进而在临床验证阶段，研究选取了独立的人群，测量其IRF1基因表达量，在转录组层面进一步验证了IRF1与ARDS间的关联性。随后，运用生物信息学分析与中介分析发现，IRF1的免疫调控功能可能在其中扮演重要角色，并可能通过调节主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的活性，进而影响ARDS的发病。                                                       

主讲人：刘彬彬博士

汇报内容：【文献分享】The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion.   

交感神经在心血管疾病中扮演着关键角色，而β受体的拮抗剂如阿替洛尔和普萘洛尔在治疗高血压、心衰等疾病中发挥着重要作用。最近发表在2023年10月Nature上的一篇论文引起了广泛关注。该论文揭示了交感神经在T细胞耗竭过程中的重要作用，并发现β受体拮抗剂可以抑制T细胞的耗竭，增强细胞免疫检查点药物（ICB）的作用，提高T细胞的抗肿瘤能力。

在这篇论文中，研究人员通过研究小鼠慢性淋巴细胞膜炎症病毒（LCMV）感染期间的特异T细胞基因表达，发现终末期耗竭T细胞与天然T细胞相比上调了Adrb1的表达。耗竭的T细胞与交感神经相互作用，并通过ADRB1–cAMP–CREM信号传递响应应激信号。这些发现表明，交感神经和β受体拮抗剂在T细胞耗竭过程中具有重要作用。

此外，研究人员还探讨了β受体拮抗剂在肿瘤模型中的应用。在结肠癌和对ICB敏感的黑色素瘤的小鼠模型中，耗竭的T细胞表达高水平的ADRB1。阿替洛尔与ICB联合给药导致黑色素瘤的更好控制，并与单独使用任一药物相比，导致了更多的T细胞依赖性细胞因子产生。这些结果表明，β受体拮抗剂可以增强ICB的治疗效果。

尽管在ICB-insensitive胰腺癌模型中单独阻断ADRB1并未改善对ICB的反应，但非选择性β受体拮抗剂普萘洛尔阻断ADRB1和ADRB2，却可以使胰腺肿瘤对ICB产生敏感。这表明，β受体拮抗剂在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。

总之，这篇论文揭示了交感神经和β受体拮抗剂在T细胞耗竭和肿瘤治疗中的重要作用。这些发现将有助于进一步研究交感神经和β受体拮抗剂在免疫治疗中的应用，并为开发新的治疗方法提供重要的理论依据。