厦门大学医学院心血管病研究所 2023年第13期（总46期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

厦门大学医学院心血管病研究所 2023年第13期（总46期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

2023年10月20日14:30，心研所2023年度第13期学术沙龙于科教部5楼会议室顺利召开，本次活动邀请了研究所的任桐和潘磊和博士，为大家做了课题进展汇报及文献分享。

主讲人：任桐博士  

汇报内容：【课题进展】Impaired Natural Killer Cell Function in Atherosclerosis: Limiting Anti-Tumor Responses

动脉粥样硬化和肿瘤是威胁人类生命健康的两大重要要疾病，并伴有很多共同危险因素，流行病学调查显示AS患者肿瘤的发生率是非AS患者的2倍。免疫细胞干预治疗一直是肿瘤和AS领域研究的热点问题，近年来均取得了突破性进展，其中不同于其他免疫细胞，NK细胞作为一种重要的肿瘤杀伤和免疫监视细胞，其数量的缺失对AS的病程并无显著影响，而NK细胞的数量和功能却因为有或无AS的发生变化，这提示我们NK细胞可能作为两种疾病的连接点，寻找针对NK细胞的免疫治疗手段或可作为解决AS和肿瘤相互诱导问题的突破口。我们发现随着患者冠脉血管狭窄比例的增加，外周血中NK细胞及所产生IFN-γ比例及肿瘤杀伤能力均显著下调，且斑块大小是影响NK细胞肿瘤杀伤能力的主要因素。

免疫检查点抑制剂已被证明是最有效和最受欢迎的抑制 NK 细胞免疫逃逸和细胞耗竭治疗手段。若能在AS治疗过程中寻找到一个既能改善AS病程又能抑制NK细胞耗竭增加NK细胞毒性的靶点，对改善AS以及AS后机体抗肿瘤能力的提高均具有重要意义。在免疫浸润分析中我们发现对比斑块和斑块旁血管组织NK细胞中PPARα的表达量显著降低，为主要差异基因且与其他差异基因具有一定相关性，提示我们PPARα可能参与AS后NK细胞肿瘤免疫调控，为此我们验证了PPARα激动剂对斑块形成的抑制作用，初步明确了敲除PPARα对 AS状态下NK细胞毒性因子分泌和肿瘤杀伤活性的抑制作用和免疫检查点表达的促进作用，从细胞耗竭导致的免疫逃逸角度阐明PPARα对AS环境下NK细胞的免疫调控机制，以期为AS后肿瘤免疫治疗提供新的靶点及方向。

主讲人：潘磊博士

汇报内容：【文献分享】Lactate induces vascular permeability via disruption of VE-cadherin in endothelial cells during sepsis

血液中的循环乳酸水平是脓毒症的关键生物标志物，与脓毒症相关死亡率呈正相关。该论文研究了乳酸是否在脓毒症中引起内皮屏障功能障碍中发挥生物学作用。研究人员利用小鼠盲肠结扎穿刺（cecal ligation and puncture，CLP）诱导的脓毒症模型，明确了CLP脓毒症中会导致乳酸水平上升，添加乳酸会进一步导致小鼠心功能及肝肾功能的损伤。进一步在CLP脓毒症小鼠模型中，发现乳酸会导致血管通透性并恶化器官功能障碍。在机制的探索中，研究人员发现，乳酸诱导钙蛋白酶1/2的ERK依赖性激活，以进行VE钙粘蛋白（VE-cadherin）的蛋白水解切割，导致内皮细胞对VE-cadherin的内吞作用增强。此外，研究人员发现ERK2与VE-cadherin相互作用，并稳定内皮细胞中的VE-cadherin复合物。乳酸诱导的ERK2磷酸化，促进ERK2与VE-cadherin的解离。体内抑制乳酸盐产生或乳酸盐受体GPR81的基因缺失可减轻血管通透性和多器官损伤，并改善多微生物脓毒症的生存结果。该论文研究表明，糖酵解衍生的乳酸和内皮之间的代谢串扰在脓毒症的病理生理学中起着关键作用。