心血管疾病研究所2023年第6期（总39期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

心血管疾病研究所2023年第6期（总39期）“Lab and Journal Club”学术沙龙

2023年5月12日下午，心研所2023年度第6期学术沙龙于科教部5楼会议室顺利召开，本次活动邀请了研究所的吴俊和林毅君研究员，为大家讲述了宿主细胞因子HCF-1/2调节HIV-1基因转录的机制和冷休克结构域蛋白E1与低密度脂蛋白受体相关性的研究。

主讲人：吴俊博士

汇报内容：【课题进展】重大疾病相关的调节机制及药物研究

HIV-1病毒感染宿主后，主要利用宿主体内的转录延伸调控机制调节病毒自身基因转录过程。HIV-1病毒蛋白Tat与宿主体内的多种转录因子/转录调节因子结合，形成一个对HIV-1转录必须的超级转录复合体（SEC），该复合体中含有两个重要的转录因子：P-TEFb以及转录延伸因子ELL2。宿主细胞因子1（HCF-1）能结合并募集多种转录起始因子到单纯疱疹病毒（HSV）的早期（Immediate Early ，IE）基因的启动子上调节转录起始，但其在HIV-1病毒基因转录中调控机制仍不清楚。本课题的研究发现，宿主细胞因子家族的两个成员HCF-1及HCF-2通过靶向泛素化连接酶Siah1的底物结合区域，抑制SEC复合体中转录延伸因子ELL2的泛素化降解途径，进而高效地促进HIV-1转录延伸过程，因此本课题的研究进一步揭示了宿主细胞因子调控HIV-1基因转录的机制，且为抗艾新药研发提供新的思路。近年来，Siah1也被作为抗癌药物研发的新靶点，其抑制剂如Menadione已用于癌症的治疗和临床研究，因此HCF-1/2对Siah1调节的泛素化蛋白降解机制的研究及对其底物稳定性的提高，能为Siah1相关的癌症治疗提供理论依据和新方向。

主讲人：林毅君博士

汇报内容：【文献分享】Cold shock domain–containing protein E1 is a posttranscriptional regulator ofthe LDL receptor

低密度脂蛋白受体LDLR是介导肝脏脂质吸收的重要受体，提高其蛋白含量或脂质摄取效率是防治血脂异常和动脉粥样硬化的重要手段。本篇文献中，作者通过CRISPR-screen技术筛选到肝细胞中一系列调控LDLR表达的基因，并发现其中CSDE1是一个有效的提高LDLR蛋白含量的转录后调节因子。研究证实抑制CSDE1能够提高LDLR的mRNA稳定性，从而促进了LDLR蛋白含量和脂质摄取效率，并且抑制CSDE1可以和现有的治疗动脉粥样硬化的他汀类药物和PCSK9协同作用，进一步提高降脂效果。在动物试验中也证实肝脏CSDE1敲除能够改善动物的血脂水平，其降脂效果比现阶段成熟的PCSK9抑制剂治疗手段更加突出。因此，该研究提供了一个新的动脉粥样硬化治疗靶点，并且CSDE1调控血脂的机制与现有药物并不重合，可以作为联合用药的潜在方案，有很好的开发前景。